Développement d'une nouvelle classe d'antibiotiques

Cellules d'Escherichia coli traitées avec un nouvel antibiotique peptidomimétique chimérique. Les cellules en bleu sont vivantes tandis que les cellules vertes sont déjà tuées par le peptidomimétique. | Image: Matthias Urfer

Un grand nombre de pathogènes sont dotés d'une membrane de protection externe qui entrave l'action des antibiotiques. Par ailleurs, l'utilisation massive d'antibiotiques favorise l'apparition des bactéries résistantes. Dans le cadre d'un projet du PNR 72, Sebastian Hiller, Biocentre de l'Université de Bâle, en collaboration avec Polyphor SA et des scientifiques de l'ETHZ et de l'Université de Zurich, a découvert une nouvelle classe d'antibiotiques qui ont un effet complètement différent des antibiotiques actuels.

Grâce à cette nouvelle classe de principes actifs, les infections dues aux bactéries à Gram négatif peuvent être combattues de manière ciblée. Ce groupe de bactéries est responsable d'un certain nombre d'infections potentiellement mortelles, dont la pneumonie, la septicémie, de même que le choléra et la fièvre typhoïde.

Eléments constitutifs des membranes pour cible

La classe de médicaments connues sous le nom de OMPTA (Outer Membrane Protein Targeting Antibiotics/Antibiotiques contre les protéines de la membrane externe) attaque deux composants importants de la membrane externe des bactéries à Gram négatif: des protéines membranaires spécifiques, notamment la protéine BamA, et les lipopolysaccharides. Les principes actifs altèrent l'enveloppe externe qui ne peut dès lors plus jouer son rôle protecteur, ce qui perturbe des processus vitaux tels que le transport de substances ou la transmission de signaux.

L'équipe de S. Hiller a notamment livré des informations importantes sur les mécanismes d'action des nouveaux principes actifs. "Grâce à la spectroscopie RMN à haute résolution, nous avons découvert à quel endroit l'agent actif OMPTA se lie à la protéine membranaire BamA. Et nous avons pu démontrer que cette action provoque la fermeture de BamA, ce qui la rend inactive", indique S. Hiller. Cela bloque la production de nouvelles protéines membranaires dans l'enveloppe externe de la bactérie.

Lutte contre des infections difficiles à traiter

Les antibiotiques de cette classe ont le potentiel de lutter efficacement contre des infections difficiles à traiter, même si les agents pathogènes sont déjà résistants aux antibiotiques classiques, voire multirésistants. Cette découverte pourrait être une avancée majeure dans la lutte contre les germes résistants aux antibiotiques qui représentent une menace pour la population et les systèmes sanitaires du monde entier.

Premier médicament en phase pré-clinique

Comme l'a communiqué Polyphor, le premier candidat de cette nouvelle classe d'antibiotiques se trouve actuellement en phase pré-clinique. Polyphor est une entreprise biopharmaceutique sise à Allschwil qui cible la découverte et le développement clinique de médicaments immuno-oncologiques et de nouveaux antibiotiques.

• Interview Prof. Sebastian Hiller
• Projet: "The molecular mechanism of outer membrane protein insertion by BamA and its role as a target for new antibiotics"

Literature: Anatol Luther et. al. Chimeric Peptidomimetic Antibiotics Against Gram-Negative Bacteria. Nature. 23 October 2019. DOI: 10.1038/s41586-019-1665-6