"Les bactéries ne peuvent pas survivre sans membrane externe."

Polyphor, une entreprise biopharmaceutique, a développé avec les universités de Zurich, de Bâle et l'ETH Zurich de nouveaux principes actifs contre les bactéries à Gram négatif. Ces substances agissent contre un large spectre de pathogènes multirésistants dans les expériences menées en laboratoire et avec les modèles animaux. Une substance prometteuse est en développement préclinique.

Professeur Hiller, pourquoi est-ce si important de trouver de nouvelles substances contre les bactéries à Gram négatif?

Une liste regroupe les six germes hospitaliers résistants les plus dangereux, les pathogènes ESKAPE. Quatre d'entre eux sont à Gram négatif et sont à l'origine d'infections potentiellement mortelles comme la pneumonie et la septicémie. Il existe certes encore certains antibiotiques de réserve contre les bactéries à Gram négatif, mais ces antibiotiques ont aussi rencontré une résistance croissante au cours des dernières années. Certains scénarios prévoient que dans 20 ou 30 ans, les bactéries résistantes seront responsables d'autant de décès que le cancer. Il y a donc un grand besoin de faire avancer les choses.

La dernière classe de nouveaux antibiotiques développée contre les bactéries à Gram négatif date des années 60. Comment expliquer cette situation?

La difficulté consiste avant tout à trouver les points faibles des bactéries. Elles ont évolué sur des millions d'années en trouvant des parades contre les agressions. Il est donc très difficile de briser leurs défenses.

Polyphor a cependant réussi à trouver un point faible. Comment agissent ces nouvelles substances?

Elles empêchent les bactéries à Gram négatif de constituer leur membrane externe. Celle-ci est formée de lipides et de quelque 80 à 100 différentes protéines qui réalisent toutes des tâches importantes; elles transportent par exemple des substances ou organisent les défenses contre les toxines. Sans membrane externe, les bactéries ne peuvent survivre. Elles n'arrivent plus à se reproduire, elles éclatent et sont aussi beaucoup plus vulnérables au système immunitaire des patient-e-s.

La cible de la nouvelle substance est une protéine de la membrane appelée BamA. Quelle est sa fonction dans les bactéries?

BamA fait partie du complexe BAM, qui se déroule dans la membrane externe. Il a pour mission de prendre les protéines depuis l'extérieur des cellules bactériennes, de les replier correctement et de les intégrer à la membrane. BamA est le composant essentiel de ce mécanisme. Des expériences ont montré que les bactéries ne peuvent survivre sans BamA. C'est donc un endroit très vulnérable pour les bactéries et cela fait longtemps que la recherche s'y intéresse de près en vue de développer de nouveaux antibiotiques.

Votre contribution à ce projet consistait à analyser précisément le mécanisme d'action de ce processus. Qu'avez-vous découvert?

Mon groupe de recherche étudie depuis déjà presque dix ans la biologie structurelle du complexe BAM. Nous avons déjà démontré que BamA se manifeste d'ordinaire sous une forme ouverte et fermée. Dans sa forme ouverte, BamA reçoit la protéine pour ensuite la replier et l'insérer au sein de la membrane. Nous avons désormais pu démontrer que le nouvel antibiotique fait en sorte que BamA devienne inactif, il ne peut plus s'ouvrir et se maintient en position fermée. C'est un coup mortel porté à la bactérie.

Pensez-vous qu'il sera possible de découvrir encore d'autres substances pour lutter contre BamA?

Les substances décrites dans la publication sont les premières connus à attaquer le complexe BAM, c'est pourquoi nous parlons d'une nouvelle classe de médicaments. Je considère qu'il est fort probable qu'on trouve prochainement d'autres substances capables de se lier à BamA, que ce soit des substances synthétiques ou naturelles.

Est-ce qu'il existe un danger de voir bientôt apparaître des résistances contre ces nouveaux antibiotiques?

Il serait présomptueux d'affirmer que cela n'arrivera jamais. Les expériences in vitro ont montré qu'il y avait effectivement des résistances, mais le taux de formation de résistance est toutefois beaucoup plus lent que pour les autres classes d'antibiotiques. Toutefois, il reste à démontrer comment une résistance se produira in vivo. L'apparition de résistances peut sans doute être réduit au minimum en utilisant les nouveaux antibiotiques à bon escient. Une bonne gestion de la santé publique est nécessaire pour y parvenir. Ce sujet est également un élément important du PNR 72.

• Projet: Percer l’enveloppe protectrice des bactéries